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Los nuevos anticoagulantes en la prevención del accidente cerebrovascular isquémico: ¿comenzó la lucha por la sucesión?

ARTÍCULO DE OPINIÓN

Rev Electro y Arritmias

2012; 5: 57-60

Raúl C. Rey, Pablo A. Chiale

División de Neurología. Hospital J M Ramos Mejía. CABA. Argentina.

Centro Universitario de Neurología. Facultad de Medicina. UBA.

Correspondencia: Dr. Raúl Rey
Centro de Arritmias Cardíacas de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. División Cardiología. Hospital J M Ramos Mejía.
Cátedra de Cardiología. Facultad de Ciencias Médicas. Pontificia Universidad Católica Argentina
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Recibido: 14-02-2012 Aceptado: 25-02-2012

Las enfermedades cerebrovasculares constituyen la causa neurológica principal de discapacidad y mortalidad y, dentro de ellas, el infarto cerebral cardioembólico da cuenta del 15% al 25% de los accidentes isquémicos. Su causa más frecuente es la fibrilación auricular (FA), arritmia que incrementa entre 4 y 5 veces el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico. Alrededor de uno de cada siete pacientes que han padecido de esta patología presenta FA y esa proporción se acrecienta de modo sustancial con la edad, convirtiéndose en el principal factor de riesgo y en el mecanismo más frecuente de lesión cerebrovascular en pacientes de edad muy avanzada. Por otra parte, las lesiones cerebrovasculares relacionadas con la FA tienen peor pronóstico, pues suelen ser más extensas, se asocian con hospitalizaciones más prolongadas, una tasa elevada de mortalidad temprana y, en general, con mayor dependencia funcional y demencia posterior al cuadro isquémico cerebral1-3.

La terapia con anticoagulantes orales es la práctica aceptada para la prevención del ACV cardioembólico. Los antagonistas de la vitamina K (AVK), como la warfarina, ocupan un sitio preferencial en el manejo de estos pacientes, ya que a dosis ajustada redujo la tasa de ACV isquémico en un porcentaje considerable (62%). Pero, como contrapartida, con niveles convencionales de anticoagulación - tasa internacional normalizada (INR) entre 2 y 3- el riesgo de hemorragia cerebral se incrementa 8 veces (llega a cerca del 1% anual) y existe una tasa anual de hemorragias severas extracraneales del 2%. A esto último deben agregarse las limitaciones de la terapéutica anticoagulante: estrecho margen terapéutico, necesidad de controles frecuentes, interacción con otras drogas y alimentos. Estos hechos han impedido que el uso de los AVK se generalice, aunque hasta hoy son los “fármacos de elección”1-3.

En los estados monárquicos, cuando fallecía el rey se lo despedía con la consabida frase: “Muerto el Rey, viva el Rey”, que implicaba la despedida del difunto pero al mismo tiempo la bienvenida de un nuevo monarca. ¿Se podría utilizar esta clásica frase para “despedir” a la warfarina y dar la venturosa bienvenida a los nuevos anticoagulantes? ¿El rey se encuentra agonizando?

En la actualidad, después de años de supremacía, el reinado de los AVK corre serio peligro. Muchos son los pretendientes y es probable que estemos por enfrentarnos a una contienda que deberá develar el suspenso creado en torno de su sucesor. Dentro de los nuevos anticoagulantes orales que se encuentran bajo investigación se incluyen a los inhibidores directos del factor Xa (apixaban, rivaroxaban, edoxaban) y los inhibidores directos de la trombina (dabigatrán). Los resultados de los estudios RE-LY, ARISTOTLE y ROCKET-AF4-6 determinaron que distintas agencias gubernamentales hayan aceptado, o estén próximas a hacerlo, el empleo de esos agentes para la prevención del ACV isquémico y la embolia sistémica en pacientes con FA. Sin embargo, estos nuevos fármacos deben competir con una terapia eficaz y bien establecida, lo cual da lugar a una serie de dudas, entre ellas:

1. ¿Los nuevos anticoagulantes son más eficaces que la warfarina?

Los estudios RE-LY, ARISTOTLE y ROCKET-AF4-6, concluyen que el dabigatrán (300 mg/dia) y el apixabán (10 mg/dia) son superiores a la warfarina para prevenir las embolias y que el dabigatrán (220 mg/dia) y el rivaroxaban (20 mg/dia) no son inferiores a la warfarina. La evaluación de su beneficio relativo en comparación con la warfarina indica que reducen el riesgo de ACV y embolia sistémica: dabigatrán en dosis bajas, el 9% y en dosis altas el 34%, apixabán , el 21% y rivaroxaban, el 12% (Tabla 1). El número necesario de pacientes a tratar (NNT) para evitar un evento tromboembólico en comparación con la warfarina es: 625 para la dosis baja de dabigatrán, 172 para la dosis alta de dabigatrán, 303 para el apixaban y 200 para el rivaroxaban7. Estos resultados generan controversia desde un punto de vista crítico, ya que si bien hay una reducción estadísticamente significativa en algún grupo, el NNT es muy alto. A nuestro entender, los nuevos anticoagulantes, en cuanto a eficacia, no son inferiores a la warfarina y su impacto en este punto no parece muy sustancial.

2. ¿Los nuevos anticoagulantes son más seguros que la warfarina?

A pesar de que la dosis mayor de dabigatrán se asoció con un incremento leve pero significativo (p=0,048) de infarto de miocardio, los nuevos agentes mostraron menor mortalidad que la warfarina (Tabla 1 y Figura 1).

El riesgo de complicaciones hemorrágicas es un tema que preocupa mucho al médico a la hora de decidir la indicación del tratamiento anticoagulante. En comparación con la warfarina, el dabigatrán, en dosis de 220 mg/dia reduce el riesgo de hemorragia mayor 20%, en tanto en dosis mayores (300 mg/dia) lo hace sólo en el 7%; el apixaban logra una reducción del 31%, y las hemorragias fatales son menos frecuentes en los pacientes tratados con rivaroxaban.

El aumento del riesgo de hemorragia cerebral vinculado a la terapia anticoagulante en pacientes con FA, obliga a evaluar la indicación sobre bases individuales. Los niveles elevados de anticoagulación -INR de 4 o mayores-, la fluctuación importante por períodos prolongados en los niveles de anticoagulación en pacientes tratados con AVK, el empleo de múltiples fármacos y la hemorragia intracraneal previa incrementan el riesgo de hemorragia. En comparación con la warfarina, el dabigatrán en dosis de 300 mg/día) reduce el riesgo de ACV hemorrágico el 74%, en tanto que la dosis menor (220 mg/día) logra un beneficio similar en el 69%. El apixaban, por su parte, disminuye la tasa de ACV hemorrágico el 49% y el rivaroxaban lo hace en el 41% (Tabla 1). Estos resultados indican que, en comparación con los nuevos fármacos, la warfarina aumenta el riesgo de ACV hemorrágico entre 1,7 y 3,8 veces7. Estos resultados son menos contundentes cuando se evalúa la tasa anual de ACV hemorrágico, porque si bien hay una reducción significativa del riesgo, éste ya es bajo en el grupo asignado a la warfarina (en ningún estudio supera el 1% por año) (Figura 1).

En nuestra opinión, es en materia de seguridad donde los nuevos agentes producen el mayor impacto, con la reducción del riesgo de complicaciones hemorrágicas importantes, en especial de la hemorragia intracraneal, cuando se los compara con la warfarina.

Inhibidores directos del factor Xa e inhibidores directos de la trombina vs warfarina

Dab 220 mg/d RE-LY (ITT) Relative Risk

(95% CI)

Dab 300 mg/d RE-LY (ITT) Relative Risk

(95% CI)

Apixaban ARISTOTLE (ITT) Hazard Ratio

(95% CI)

Ribaroxaban ROCKET-AF Hazard Ratio

(95% CI)

Riesgo de ACV o embolia sistémica

0.91 (0.74–1.11)

0.66 (0.53–0.82)

0.79 (0.66–0.95)

0.88 (0.75–1.03) (ITT)

NNT para evitar una tromboembolia

625

172

303

200

Riesgo de ACV isquémico

1.11 (0.89–1.40)

0.76 (0.60–0.98)

0.92 (0.74–1.13)

0.94 (0.75-1.17) (OTP)

Riesgo de hemorragia mayor

0.80 (0.69–0.93)

0.93 (0.81–1.07)

0.69 (0.60–0.80)

1.04 (0.90-1.20) (OTP)

Riesgo de ACV hemorrágico

0.31 (0.17–0.56)

0.26 (0.14–0.49)

0.51 (0.35–0.75)

0.59 (0.37, 0.93) (OTP)

Mortalidad

0.91 (0.80–1.03)

0.88 (0.77–1.00)

0.89 (0.80–0.998)

0.85 (0.70- 1.02) (OTP)

Tabla 1. Comparación de inhibidores directos del factor Xa e inhibidores directos de la trombina vs warfarina. Estudios RE-LY, ARISTOTLE y ROCKET-AF (4-5-6). Dab: dabigatrán, ITT: intention to treat. OTP: población “en tratamiento”.

Figura-1

Figura 1. Porcentaje de eventos /año, de ACV no hemorrágico o embolia sistémica, hemorragia intracraneal, hemorragias mayores, y mortalidad en los estudios RE-LY, ARISTOTLE y ROCKET-AF(4-5-6). Dab: dabigatrán . OTP: población “en tratamiento”.

3. ¿Cómo se comportan los nuevos anticoagulantes en la ecuación riesgo-beneficio?

El beneficio neto de la terapia con anticoagulantes puede definirse como la reducción de la tasa anual de tromboembolias, que logra menos la tasa anual de hemorragias intracraneales que induce8. Sobre la base de esta definición, se halló un beneficio de la terapia con AVK en comparación con la aspirina8. Lamentablemente, no disponemos de estos datos cuando comparamos los nuevos agentes con la warfarina. Si tenemos en cuenta la tasa anual de ACV o tromboembolias sistémicas, hemorragias mayores, hemorragias intracraneales y mortalidad de los estudios publicados (Figura 1), podemos inferir que los nuevos anticoagulantes impresionan como tan eficaces y más seguros que los tratamientos con AVK.

4. ¿Cuáles son sus ventajas y desventajas en la práctica diaria?

Es incuestionable que los nuevos anticoagulantes orales cuentan con elementos atractivos a su favor: dosis oral fija, una o dos veces por día, sin necesidad de monitorizar la coagulación y menos interacciones que la warfarina con alimentos y otros fármacos. Estas características pueden constituir un valor agregado para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Como contrapartida: no se dispone de antídoto específico, aún se carece de información sobre su uso en pacientes con insuficiencia hepática y con alto riesgo de sangrado y de estudios en poblaciones numerosas de pacientes con FA para determinar el impacto económico en comparación con los AVK . Las dos dosis diarias y la falta de controles mensuales pueden tener impacto negativo en cuanto a la adherencia al tratamiento. Los pacientes con indicación de AVK, por cardiopatía embolizante distinta a la FA, por ej., por prótesis valvular mecánica, deben continuar el tratamiento con warfarina, aunque es probable que en un futuro no lejano también puedan utilizar los nuevos anticoagulantes.

En la actualidad el tratamiento con AVK es controlado, en la mayoría de los casos, por hematólogos especialistas en trombosis, quienes llegaron a constituir una guardia pretoriana del “imperio” de la warfarina y, si bien los nuevos anticoagulantes orales pueden ser prescriptos por especialistas en cardiología, neurología, medicina interna o trombosis, es imperativo que ellos se entrenen para el manejo adecuado de estos agentes.

5. ¿Quiénes serían los candidatos ideales para el uso de los nuevos anticoagulantes?

  1. pacientes con características similares a los en el estudio RE-LY, ARISTOTLE y ROCKET-AF.
  2. pacientes en tratamiento con AVK con un porcentaje de tiempo en niveles terapéuticos de anticoagulación por debajo de 50-55%.
  3. pacientes en tratamiento con AVK que presenten ACV o embolia sistémica, hemorragia mayor o hemorragia intracraneal.
  4. pacientes con riesgo elevado de hemorragias intracraneales (por ej., con hemorragia intracraneal previa, aunque con cautela, ya que estos pacientes no se incluyeron en los ensayos clínicos, o pacientes con enfermedad avanzada de pequeños vasos). Cada vez que un paciente sufre una hemorragia cerebral, el tipo -espontánea o traumática-, la extensión, el tiempo transcurrido desde el evento y la presencia de otros factores de riesgo -hipertensión, edad avanzada y otros factores concomitantes- deben ser sopesados de manera exhaustiva.
  5. pacientes con problemas de logística que interfieren con el seguimiento de laboratorio, como quienes están confinados en casa por problemas físicos, o tratados de manera concomitante con fármacos que interactúan con los AVK., o no desean someterse a pruebas regulares para evaluar el estado de la coagulación.

6. ¿Quiénes deberían permanecer en tratamiento con AVK?

  1. pacientes en tratamiento con warfarina, con controles de laboratorio que muestran un INR estable y dentro de los límites terapéuticos, capaces de cumplir con el seguimiento y con bajo riesgo hemorrágico.
  2. pacientes con insuficiencia renal grave (por ejemplo, depuración de creatinina ≤ de 30 ml / min), o con dispepsia recurrente (como náuseas, vómitos y diarrea), ya que estos efectos adversos se presentaron con elevada frecuencia con alguno de los nuevos fármacos, o pacientes con infarto de miocardio previo, o que necesitan tratamiento prolongado con fármacos que están contraindicados con los nuevos anticoagulantes orales (ej. ketoconazol).
  3. pacientes que no pueden pagar los costos de los nuevos anticoagulantes, o que prefieren tratarse con los AVK después de haber recibido información completa sobre las ventajas y desventajas de los nuevos fármacos.

7. ¿Es seguro el uso de los nuevos anticoagulantes en pacientes ancianos (> 80 años de edad)?

La edad avanzada se asocia con frecuencia con varias condiciones co-mórbidas, tales como insuficiencia renal, anemia o hipertensión arterial, que constituyen factores de riesgo para la hemorragia. Los pacientes añosos tienen mayor riesgo de hemorragia cerebral por la presencia de enfermedad de las pequeñas arterias por hipertensión arterial, de angiopatía amiloide, o de microsangrados asintomáticos, que se ponen en evidencia en la secuencia gradiente-eco de la resonancia magnética cerebral3. La seguridad de los nuevos anticoagulantes en pacientes muy añosos se desconoce, pues esta población estuvo poco representada en los estudios publicados (la edad media en el ensayo RE-LY fue 71 años, en el ARISTOTLE, 70 años y en el ROCKET AF, 73 años); por lo tanto, esta pregunta aún no tiene una respuesta concluyente. Es recomendable que siempre que se considere el uso de AVK o de los nuevos anticoagulantes en pacientes de edad avanzada se evalúen muy bien las comorbilidades, incluyendo la función renal.

8. ¿Cómo puede revertirse el efecto anticoagulante ante una emergencia quirúrgica o una hemorragia mayor?

Las complicaciones hemorrágicas son el efecto secundario más preocupante de los anticoagulantes. El efecto de los AVK puede revertirse con la suspensión del tratamiento, la administración de vitamina K o de factores vitamina K dependientes mediante plasma fresco o concentrados de complejo de protrombina. Este último se considera el tratamiento de elección para la hemorragia potencialmente mortal en pacientes anticoagulados; los concentrados ricos en factor VII pueden mejorar el rendimiento terapéutico con una rápida reversión de la anticoagulación. Los nuevos anticoagulantes orales no tienen antídotos específicos y esta es una limitación importante. Si un paciente sangra, el primer paso a tomar es suspender el tratamiento y, si bien la reversión de la acción es más rápida que para los AVK (dependiendo de la vida media: dabigatrán, 17 hs; rivaroxaban, 9-12 hs; y apixaban, 8-15hs), no es suficiente para evitar problemas serios en caso de hemorragia grave, situación en la que es indispensable una reversión muy rápida de la anticoagulación. La seguridad y utilidad de la administración de plasma fresco o de concentrados de complejo de protrombina para la reversión del efecto de estos nuevos fármacos antitrombóticos no se ha determinado.

9. ¿Existen comparaciones entre los nuevos anticoagulantes?

Es difícil concluir cuál de los nuevos fármacos tiene la mejor relación riesgo-beneficio. No hay datos comparativos entre ellos y los estudios disponibles evaluaron poblaciones diferentes. La dosis mayor de dabigatrán tiene el mayor beneficio para la prevención del ACV, a pesar de que se asoció con un incremento leve de la tasa de infarto de miocardio, mientras que el apixaban muestra ventajas en la reducción del riesgo de complicaciones hemorrágicas y ha sido investigado en comparación con la aspirina. El rivaroxaban parece ser el más adecuado para los pacientes con alto riesgo de tromboembolia, pues la población incluida en el estudio ROCKET-AF tenía un puntaje CHADS2 mayor (media de 3,4 vs 2,1 en los otros estudios); como contrapartida, algunos de sus resultados se evaluaron en la población “en tratamiento”.

Entramos en una etapa de desafíos que requiere diseñar nuevos modelos de asistencia a los pacientes anticoagulados, con la finalidad de optimizar la calidad de su atención. La subutilización de anticoagulantes debe hacer redoblar esfuerzos para perfeccionar la prevención en los pacientes con FA, porque está bien establecido el beneficio neto que proveen esos agentes. Se debería garantizar su uso apropiado, individualizar la indicación evaluando, por un lado, el riesgo de cardioembolia y por otro, el de hemorragias. La estratificación de esos riesgos constituye una herramienta clave en el proceso de toma de decisión, al posibilitar un enfoque más racional, ajustado a las características específicas de cada paciente. Las nuevas guías de las sociedades de cardiología europea, americana y canadiense2,9,10 proporcionan las pautas para la toma de decisiones. Estas publicaciones recomiendan al dabigatrán como alternativa a la warfarina; la europea, en dosis altas (150 mg dos veces por día) en pacientes con bajo riesgo de sangrado (puntaje HAS-BLED de 0 a 2), y en dosis bajas (110mg dos veces por día), en pacientes con riesgo elevado de hemorragias (puntaje HAS-BLED de 3 o mayor), o en pacientes con FA y un solo factor de riesgo no mayor (insuficiencia cardíaca, hipertensión, diabetes, sexo femenino, edad 65-74, y enfermedad vascular)2. Las guías americanas recomiendan el uso de 75mg dos veces por día en pacientes con depuración de creatinina < 30 ml/min9. En comparación con la warfarina, los nuevos anticoagulantes no son menos eficaces, son algo más seguros y tienen algunas ventajas en la práctica diaria, pero se deberá elegir de manera coherente entre ellos y los AVK. De esta forma, se optimizaría la prevención primaria y secundaria, paso imprescindible para evitar la aparición de una enfermedad de tan alta morbi-mortalidad como el ACV.

Luego de más de medio siglo de uso es probable que la warfarina haya comenzado a agonizar... ¿quién será el nuevo monarca? Todavía no sabemos qué opción farmacológica (inhibición del factor Xa o de la trombina) es mejor. La batalla por la sucesión se ha desatado. Los sistemas de salud suelen tener dificultades para afrontar las exigencias de la atención de patologías crónicas. Las recomendaciones de primer grado (y el dinero para alcanzarlas) de poco sirven si se carece de estrategias que permitan implementarlas. En la prevención primaria y secundaria de grandes poblaciones, los progresos importantes no son el fruto del descubrimiento espectacular de nuevos medicamentos, sino el resultado de la aplicación de medidas eficaces existentes, en todos los entornos, aun en aquéllos de menores recursos. Estamos convencidos de que la opción de elegir entre tres, y tal vez pronto cuatro o más agentes, es preferible a una sola alternativa. ¿Cuál elegir? Hay quienes que, con sobrado fundamento científico, podrán seleccionar o defender uno u otro. Pero es casi seguro que la “prueba del tiempo” despejará dudas y confirmará certezas.

Bibliografía

  1. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146:857–67.
  2. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010; 31:2369–2429.
  3. Elizari MV, y col. Consenso de Fibrilación Auricular. Rev Arg Cardiol 2005, 73: 469-485.
  4. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatrán versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139–51.
  5. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:981–92.
  6. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883–91.
  7. Diener HC, Weber R, Lip GYH, Hohnloser SH. Stroke prevention in atrial fibrillation: do we still need warfarin?. Curr Opin Neurol 2012, 25:27–35.
  8. Singer DE, Chang Y, Fang MC, et al. The net clinical benefit of warfarin anticoagulation in atrial fibrillation. Ann Intern Med 2009; 151: 297–305.
  9. Cairns JA, Connolly S, McMurtry S, et al. Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines 2010: prevention of stroke and systemic thromboembolism in atrial fibrillation and flutter. Can J Cardiol 2011; 27:74–90.
  10. Wann LS, Curtis AB, January CT, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (updating the 2006 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011; 123:104–123.

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SADEC