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Que 20 años no es nada: síndrome de Brugada 20 años después

ARTÍCULO DE ACTUALIZACIÓN

Rev Electro y Arritmias

2012; 5: 50-56

Adrian Baranchuk MD FACC FRCPC#, Francisco Femenía MD*

# Queen’s University, Kingston, Ontario, Canadá

* Hospital Español, Mendoza, Argentina

Correspondencia: Dr. Adrián Baranchuk, MD FACC FRCPC
Associate Professor of Medicine and Physiology
Cardiac Electrophysiology and Pacing
Kingston General Hospital K7L 2V7
Queen’s University. Ph: 613 549 6666 ext 3801
Fax: 613 548 1387
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Recibido: 10-03-2012 Aceptado: 20-03-2012

Introducción

Si bien el síndrome de muerte súbita en pacientes jóvenes y sin cardiopatía estructural fue descrito a mediados de la década de los ‘80 por Martini1, no fue hasta 1992 que los hermanos Brugada publicaron su primer estudio sistemático, en el que demostraron una mayor propensión a la muerte súbita debida a arritmias ventriculares graves (taquicardia ventricular polimorfa/fibrilación ventricular-TV/FV) en pacientes de sexo masculino, predominantemente de origen asiático y sin patología cardíaca, y que muchas veces ocurría durante el sueño2. El signo característico es un patrón electrocardiográfico con supradesnivel del punto J en las derivaciones precordiales derechas2.

Desde esta primera serie hasta la actualidad, un número importante de descubrimientos apasionantes se sucedieron: el reconocimiento de un patrón genético3 y de la alteración de los canales del sodio4, la definición de un patrón electrocardiográfico característico5, el rol de los estudios complementarios6 y los factores asociados que pueden desenmascarar el síndrome o peor aún, agravarlo7-9. También hubo avances en la terapéutica, demostrándose que el cardiodesfibrilador (CDI) es la opción más eficaz para el tratamiento de las arritmias ventriculares graves10, 11; sin embargo, se han ensayado con éxito algunas alternativas farmacológicas12.

Esta editorial tiene por propósito repasar sucintamente los avances que se sucedieron en estos 20 años desde aquella publicación inicial y desafiando el paradigma de nuestro zorzal criollo13, diríamos que 20 años son algo. Algo importante en la comprensión de una enfermedad, que a pesar de todos los progresos alcanzados, aún constituye un verdadero desafío clínico.

Definición Actual

El síndrome de Brugada (SBr) es una canalopatía que afecta fundamentalmente a los canales del sodio y cuya alteración se encuentra codificada a nivel del gen SCN5A3, 4. Afecta a individuos predominantemente de sexo masculino y su prevalencia es mayor en jóvenes sin cardiopatía estructural aparente2. El síndrome incluye la manifestación electrocardiográfica característica con elevación del punto J en las derivaciones precordiales derechas (el patrón en una sola derivación de V1 a V3 es considerada diagnóstica, sin embargo V3 rara vez contribuye para el diagnóstico)14 y la presencia de arritmias ventriculares malignas (TV/FV) (Figura 1).

figura 1

Figura 1. Electrocardiograma de 12 derivaciones. Patrón espontáneo tipo I característico del SBr. Se observan otros hallazgos frecuentes en esta patología, como el intervalo PR prolongado, la fragmentación del complejo QRS y el signo de aVR, asociados con una mayor incidencia de arritmias ventriculares graves (ver texto).

Si bien se reconocen tres patrones electrocardiográficos (tipo I o “coved type”, tipo II o “saddle back type” y tipo III-semejante al tipo II pero con menor elevación del punto J), en la actualidad, las variedades II y III se han unido en un solo grupo (datos no publicados aún, incluidos en el tercer consenso sobre SBr15.

En pacientes con patrón tipo II debe realizarse un test diagnóstico que devele la disfunción de los canales del sodio, lo cual se realiza con la utilización de Ajmalina, Procainamida o Flecainida16. El objetivo de estos tests es convertir el patrón tipo II o III en un patrón tipo I (Figura 2).

figura 2

Figura 2. Electrocardiograma de 12 derivaciones en un paciente varón con muerte súbita abortada. A) En condiciones basales. B) Test farmacológico con Flecainida (400 mg/oral), desenmascarando el patrón electrocardiográfico tipo I en las derivaciones precordiales derechas.

Factores de riesgo clínico en el síndrome de Brugada

  1. Este tópico es todavía motivo de controversia. Existe acuerdo generalizado en dos puntos:
  2. El antecedente de TV/FV demostrada o la muerte súbita abortada

El patrón tipo I espontáneo

Ante la presencia de síntomas o documentación de arritmia maligna, el tratamiento con un CDI esta fuera de discusión. Sin embargo, el CDI no siempre está disponible o el sistema de salud no puede afrontarlo. El grupo israelí12 ha demostrado la efectividad de la Quinidina para controlar las arritmias en el SBr. Si bien no debiera considerársela una alternativa para competir con el CDI, en casos donde éste no puede indicarse seria una alternativa válida. Asimismo, varios reportes de tormenta eléctrica, en pacientes con CDI fueron controlados con Quinidina17.

A lo largo de estas dos décadas se discutieron otros elementos como posibles factores de riesgo: el sexo masculino, los antecedentes familiares, la presencia de un test genético positivo y la inducibilidad durante el estudio electrofisiológico.

En una de las series más numerosas publicadas hasta la fecha, el estudio FINGER10, se demostró que sólo la presencia de síntomas y el patrón tipo I espontáneo son predictores de riesgo. Sin embargo la controversia continúa, fundamentalmente alrededor de los pacientes asintomáticos:

  1. ¿Un paciente asintomático pero con patrón tipo I, debe recibir un CDI? ¿Es útil el estudio electrofisiológico para estratificar el riesgo?
  2. ¿Un paciente asintomático con un patrón tipo II que se transforma en tipo I por el efecto de un bloqueante del canal del sodio debe recibir un CDI? ¿Es útil el estudio electrofisiológico para estratificar el riesgo?

En este sentido, un hermoso debate se publicó recientemente en Heart Rhythm, con los hermanos Brugada como agonistas y el grupo israelí como antagonista18,19.

Las dos posturas son atendibles y deberá ser el médico a cargo del paciente quien explique los motivos por los cuales se harán o no, estudios para estratificar el riesgo.

En la misma dirección se publicó recientemente el registro PRELUDE20, que incluyó a más de 300 pacientes y mostró que el estudio electrofisiológico no fue un buen predictor de eventos arrítmicos. Sin embargo, la presencia espontánea de patrón tipo I y los síntomas, como así también el fraccionamiento del QRS (ver más adelante) vaticinaron eventos arrítmicos.

Teorías acerca de los trastornos electrocardiográficos en el síndrome de Brugada

En la actualidad, hay cuatro teorías que intentan explicar los cambios electrocardiográficos en el SBr y su asociación con las arritmias malignas. Estas teorías pueden ser complementarias y de ninguna manera excluyentes:

  1. Trastornos de la despolarización ventricular. Esta teoría es fundamentalmente defendida por Postema y col21 y se refiere a que los cambios observados se inician antes de la terminación del complejo QRS. La elevación del segmento ST sería causada por el retraso de la conducción en el tracto de salida del ventrículo derecho (TSVD) y la arritmia ventricular asociada con el SBr sería inducida por la corriente anormal creada por una despolarización retardada. De la misma manera en que ocurre en las isquemias transmurales regionales, las arritmias ventriculares en el SBr se originarían en zonas de transición o fronterizas creadas por frentes de despolarización precoces y tardías, postulándose que estos retrasos serían originados por discretas alteraciones estructurales localizadas de preferencia en el TSVD22.
  2. Trastornos de la repolarización ventricular. Esta teoría es defendida por Antzelevich y col.23 y hace referencia a que los cambios electrocardiográficos se originan luego del complejo QRS. Así, las anomalías características se deberían a la creación de un gradiente de voltaje transmural epi-endocárdico del ventrículo derecho que se manifestaría con la característica elevación del segmento ST. Algunas regiones epicárdicas, al final de la fase 1, tendrían un comportamiento de repolarización con respuestas “todo o nada”, generando mayor dispersión regional de la repolarización. Esta heterogeneidad favorecería mecanismos de reentrada “en fase 2” con la precipitación posterior de taquicardia ventricular polimórfica.
  3. Teoría Mixta. Esta teoría esta defendida por Pérez-Riera y col.24 quienes consideran que los cambios electrocardiográficos y vectocardiográficos indican que ambas secuencias (despolarización-repolarización) se encuentran alteradas. Si el SBr sólo se presentará con arritmias polimórficas, la teoría de la repolarización heterogénea regional cobraría más fuerza, pero la presencia de arritmias monomórficas hace presuponer un sustrato anatómico y al mismo tiempo implica alteraciones de la despolarización. Esto llevó al grupo internacional para el estudio de los cambios ECG/VCG a re-postular recientemente la teoría mixta para explicar los cambios electrocardiográficos en el SBr.
  4. Teoría de la cresta neural. Se basa sobre una expresión anormal de la cresta neural durante el desarrollo miocárdico del TSVD y de las estructuras circundantes, según lo propusieron Elizari y col.25 Durante la embriogénesis, la cresta neural cardíaca juega un rol preponderante en la formación del TSVD. Un grupo de células de la cresta neural cardíaca migra hacia el polo arterial del corazón embrionario, facilitando la proliferación, diferenciación y miocardización de las células del TSVD y, por otro lado, una segunda vía de las células de la cresta neural cardíaca utiliza el polo venoso como entrada al corazón y es esencial para la formación del nódulo auriculoventricular, el haz de His, el inicio de las ramas y el tejido auricular. Por lo tanto, las anomalías en la formación del corazón derecho relacionadas con el origen extracardíaco de la cresta neural podrían explicar todas las anomalías eléctricas que se manifiestan en pacientes con SBr. Al mismo tiempo, una expresión no homogénea de las conexinas podría ser la causa de la migración incorrecta de las células de la cresta neural hacia el corazón embrionario y este hecho se relacionaría con un efecto nocivo sobre el remodelado del miocardio ventricular derecho. La miocardización anormal del TSVD que depende de la migración de las células de la cresta neural podría explicar la heterogeneidad en la repolarización que acontece en el SBr. Según esta teoría, los gradientes de repolarización que causan una elevación del segmento ST se producen no sólo entre epicardio y endocardio (debido a la mayor expresión de la corriente Ito en el epicardio que en el endocardio), sino también entre el TSVD y las estructuras circundantes normales.

Avances mayores en el campo de la genética

La primera mutación relacionada con el SBr se identificó en el gen SCN5A que codifica la subunidad alfa del canal del sodio cardíaco26,27. Estas mutaciones sólo se identifican en el 30% de los pacientes. A la fecha, se han encontrado al menos 293 mutaciones diferentes en el mismo gen. Weiss y col28 describieron un segundo locus en el cromosoma 3, no ligado al SCN5A: el gen identificado fue del tipo glicerol-3-fosfato deshidrogenasa 1 (GPD-1L), cuyas mutaciones reducen las corrientes de entrada de sodio en aproximadamente el 50% de los casos29.

También se han demostrado mutaciones en genes que codifican las proteínas de los canales del calcio y en subunidades reguladoras de las corrientes de potasio30, 31, demostrándose una multivariedad de mutaciones genéticas que pueden eventualmente presentarse aisladas o superpuestas y presentar distintas expresiones fenotípicas32-36.

Alteraciones estructurales en el síndrome de Brugada

Los datos más interesantes provienen de estudios con resonancia magnética nuclear (RMN). Inicialmente, el grupo de Borggrefe reportó los resultados en 20 pacientes consecutivos con SBr, con análisis de las dimensiones y volúmenes ventriculares a través de RMN, en comparación con 6 voluntarios sanos. A pesar de que los resultados no mostraron relevancia estadística, el grupo de pacientes con SBr presentó alteraciones en el TSVD, con mayores dimensiones, mayores volúmenes sistólicos y diastólicos y menor fracción de eyección, en comparación con el grupo control37.

Recientemente, el mismo grupo mostró que los pacientes con patrón espontáneo tipo I presentaron un TSVD dilatado, con deterioro de la fracción de eyección del ventrículo derecho y del ventrículo izquierdo y aumento del espesor de la pared posterior del ventrículo izquierdo38. Este estudio demostró por primera vez diferencias significativas en todas las mediciones estáticas y funcionales de ambos ventrículos en pacientes con patrón espontáneo tipo I. Resta determinar con mayor exactitud si esos cambios estructurales son causados por fibrosis, se relacionan con un remodelado estructural del tejido ventricular o son sólo una manifestación de una alteración funcional causada por una pérdida de flujo de calcio vinculada a la atenuación de las corrientes de sodio.

En la misma línea que los estudios anteriores, otras publicaciones sobre la presencia de arritmias monomórficas (TV sostenida y flutter ventricular) sugieren también la posibilidad de que existan alteraciones estructurales (principalmente en el TSVD) y que estas actúen como el sustrato anatómico necesario para el desarrollo de las arritmias ventriculares39, 40.

Fiebre y síndrome de Brugada

El trabajo clásico de Dumaine y col7 demostró que los canales del sodio son termo-sensibles y que su función se altera con el incremento de la temperatura. Varias observaciones clínicas indican que el patrón tipo I puede desenmascararse por fiebre y aún más, que éste puede actuar como desencadenante de TV/FV9, 39. En pacientes con SBr debe iniciarse tratamiento antipirético enérgico para prevenir la aparición de arritmias graves.

Fármacos y síndrome de Brugada

Existen múltiples comunicaciones acerca de la inducción de un patrón tipo I por diferentes fármacos. En la actualidad, todos esos agentes pueden encontrarse en una estupenda website desarrollada por el grupo holandés de Postema y col.41.

Los fármacos con el efecto mencionado tienen en común el bloqueo de los canales del sodio; y si bien por mucho tiempo la inducción farmacológica del patrón tipo I se consideró como entidad separada del verdadero SBr, la tendencia actual tiende a no diferenciar entre un patrón inducido por drogas (antidepresivos tricíclicos, propofol, etc) y uno desencadenado por agentes antiarrítmicos.

Las evidencias sobre la evolución de estos pacientes (electrocardiograma de Brugada tipo I inducido por drogas) indican que no parece diferir sustancialmente de la de quienes presentan el patrón electrocardiográfico característico por apremio con agentes antiarrítmicos.

Fenocopias de Brugada: definición y clasificación

El término fenocopia aplicado al SBr fue acuñado por nuestro colega y amigo, el Dr. Andrés Ricardo Pérez Riera a partir de la observación de un paciente que recibió una infusión de Propofol y desarrolló un cuadro electrocardiográfico indistinguible del patrón tipo I observado en el SBr42. Recientemente, el concepto de fenocopia, que implica “una condición ambiental que imita a una producida genéticamente” fue desarrollado por nuestro grupo en colaboración con las personalidades más destacadas en la investigación del SBr, delineándose su definición y clasificación en diferentes categorías43. Los patrones idénticos al patrón de Brugada tipo I, pero que reconocen una causa subyacente, que desaparecen al corregir dicha causa y que cursan con un test farmacológico negativo para la reproducción del patrón tipo I son consideradas fenocopias. Todos los patrones inducidos por bloqueantes de los canales del sodio no son fenocopias y deben ser considerados como SBr desenmascarados por agentes. Hay pocos datos acerca de la evolución de las fenocopias y sus similitudes o diferencias respecto al verdadero SBr. Juntilla reportó una evolución similar en 47 pacientes44. Pero la inmensa mayoría de sus casos son desenmascarados por drogas y, en la actualidad, no serían clasificados como fenocopias. En este momento nos encontramos desarrollando un website similar al de Postema para las drogas41, para conocer la evolución a largo plazo de pacientes con fenocopias del SBr.

Análisis electrocardiográfico avanzado. Nuevos elementos útiles para el diagnóstico.

El ECG de 12 derivaciones asociado a las derivadas accesorias (precordiales derechas altas) es el método complementario que mayor información diagnóstica y pronóstica provee en los pacientes con SBr45-47.

Como se mencionó, la sola presencia del patrón tipo I, para algunos autores, es un poderoso predictor de eventos cardíacos graves10.

Hallazgos asociados con peor pronóstico

  • Intervalo PR prolongado: el bloqueo AV de primer grado se encuentra en cerca del 50% de los pacientes con SBr, particularmente cuando se ha identificado la mutación genética. Pacientes con patrón tipo I espontáneo asociado con un intervalo PR ≥ 170 ms y onda T negativa profunda en V1, presentan peor pronóstico durante el seguimiento47,48.
  • Duración del complejo QRS: la prolongación del QRS ≥ 120 ms en V2 se observa con más frecuencia en pacientes sintomáticos y puede considerársela como un predictor de arritmias ventriculares con malignidad potencial49,50.
  • Fragmentación del complejo QRS (fQRS): la fQRS se ha descripto como un elemento que ensombrece el pronóstico (desarrollo de arritmias ventriculares graves y muerte súbita) en pacientes con cardiomiopatías isquémicas y no isquémicas51-52. La fQRS es una manifestación electrocardiográfica que indica una activación no homogénea de ambos ventrículos debido a la presencia de isquemia o escaras. En el SBr se ha asociado con el aislamiento de la mutación genética y podría emplearse como predictor de FV durante el seguimiento53.
  • Signo de aVR: la presencia de onda R ≥ 3 mm o un cociente R/q ≥ 0,75 en la derivación aVR indica un mayor retraso de la conducción ventricular en el TSVD, con mayor heterogeneidad eléctrica y, por ende, mayor riesgo de arritmias ventriculares graves54.
  • Intervalo QTc en las derivaciones precordiales derechas: el intervalo QTc prolongado en precordiales derechas se ha relacionado con un pronóstico adverso, en particular cuando en V2 es ≥ 460 ms.55

Nuevos elementos electrocardiográficos para el diagnóstico diferencial

Chevallier y col.56 evaluaron algunos elementos electrocardiográficos útiles para diferenciar los patrones tipo II y III del bloqueo incompleto de rama derecha. Tomaron en cuenta dos ángulos de medición: a) ángulo β entre la línea vertical y la pendiente descendente de la onda r, y b) ángulo β formado entre la línea ascendente de la onda S y la pendiente descendente de la onda r. Los autores determinaron los valores basales de los ángulos antes de realizar el test farmacológico provocativo y los analizaron de manera comparativa en los pacientes con pruebas provocativas negativas y positivas. La media del ángulo β fue significativamente menor en pacientes con test farmacológico negativo. Un punto de corte de 58º se relacionó con un valor predictivo positivo del 73% y negativo del 87% para la conversión, luego del test farmacológico, al patrón electrocardiográfico tipo I. El ángulo β fue menos sensible y específico para predecir esa conversión.

Conclusiones

No cabe duda que la contribución de los hermanos Brugada para el conocimiento de esta entidad fascinante ha sido fundamental. Han sentado las bases para seguir construyendo nuestro entendimiento, tanto en los aspectos genéticos como en la instrumentación de los elementos diagnósticos y terapéuticos. Un número significativo y creciente de investigadores de todas partes del mundo han sumado valiosas contribuciones; y el disenso y el debate continuo no hacen sino enriquecer nuestra comprensión sobre esta entidad.

Estos primeros 20 años los queremos dedicar a nuestros pacientes; es por ellos que nos desvelamos y es por ellos que mantenemos viva la pasión por entender, investigar y seguir expandiendo nuestro conocimiento.

Perdón, Gardel querido, 20 años fueron algo.

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Publicación digital

SADEC