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Efectos cardiovasculares de la terapia celular en la diabetes tipo 1

. Escrito en Número 1

Gustavo Monnerat Cahli, Jennifer Schroder, Emiliano Medei

Laboratorio de Eletrofisiología Cardíaca, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Brasil. Laboratorio de Cardiología Celular y Molecular, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Brasil.
Resumen. La Diabetes mellitus es una enfermedad metabólica caracterizada por un nivel elevado de glucemia, cuya severidad puede deparar varias perturbaciones fisiológicas. De acuerdo con la American Heart Association, en el año 2006, la diabetes mellitus fue la causa de la muerte de 72.449 personas en los Estados Unidos de Norteamérica, que cuenta con 17.200.000 norteamericanos adultos que padecen de diabetes diagnosticada por un médico. Según la Organización Mundial de la Salud, por lo menos 171 millones de personas son diabéticas (2,8% de la población mundial). La cantidad de enfermos crece con rapidez y se estima que para el año 2030, su número será de alrededor de 366 millones de personas. En esta revisión describiremos el empleo de la terapia celular como un nuevo tratamiento para los problemas cardiovasculares asociados con la diabetes tipo 1 fundamentados sobre las investigaciones básicas.

Introducción

La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica caracterizada por un nivel elevado de glucemia (en ayunas >126mg/dl)1. De acuerdo con la International Diabetes Federation (IDF) hay dos tipos principales de diabetes. El tipo 1 se debe a una reacción autoinmune que conduce a la destrucción de las células beta pancreáticas secretoras de insulina, aunque los motivos de este desajuste no se conocen por completo. Los pacientes con diabetes tipo 1 producen cantidades muy escasas (o nulas) de insulina. La diabetes de tipo 2 es la más común; da cuenta del 90-95% de todos los casos de la enfermedad y se caracteriza por resistencia a la insulina y una deficiencia relativa de insulina.
La diabetes es un problema de salud serio que puede derivar en diversas complicaciones fisiológicas. De acuerdo con la American Heart Association, en 2006, la diabetes mellitus causó la muerte de 72.449 personas en los Estados Unidos de Norteamérica, país con 17.200.000 habitantes adultos que padecen de esta enfermedad diagnosticada por un médico. Según la Organización Mundial de la Salud, hay no menos de 171 millones de personas con diabetes, es decir, el 2.8% de la población mundial. El número de pacientes diabéticos se acrecienta con rapidez y se estima que en el año 2030 llegará a alrededor de 366 millones de personas1.
Por otra parte, la hiperglucemia persistente es responsable del desarrollo de complicaciones en numerosos tejidos y órganos. En este contexto, el sistema cardiovascular es uno de los más dañados. Por lo menos el 65% de quienes padecen de diabetes fallece a consecuencia de alguna cardiopatía o accidente cerebrovascular. Además, varios estudios, como el de Framingham, han establecido a la diabetes como un factor de riesgo importante de morbilidad y mortalidad cardiovascular2-5, en particular en mujeres3.

Complicaciones cardíacas

La presencia de diabetes se asocia con un incremento significativo del riesgo de adquirir una enfermedad cardiovascular. Entre los pacientes con enfermedades cardiovasculares, las tasas de morbilidad y mortalidad son más desfavorables en quienes, además, padecen de diabetes4. En lo atinente a las complicaciones cardíacas, en particular, muchos estudios epidemiológicos han mostrado durante casi cuatro décadas la asociación entre diabetes e insuficiencia cardíaca5. La prevalencia de falla cardíaca en los pacientes diabéticos es del 12%, porcentaje que contrasta con el 1-4% hallado en los pacientes no diabéticos6. Más del 30% de los pacientes que requirieron hospitalización por insuficiencia cardíaca durante el año 2000 en Alabama eran diabéticos7.
Varias patologías asociadas contribuyen para la incidencia elevada de insuficiencia cardíaca en los pacientes diabéticos. Esta enfermedad se asocia con la mayoría de los factores de riesgo para la insuficiencia cardíaca reconocidos, que incluyen a la obesidad, la dislipidemia, la trombosis, el infarto de miocardio, la hipertensión arterial, la activación de múltiples sistemas de hormonas y citoquinas, la neuropatía autonómica, la disfunción endotelial y la coronariopatía arteriosclerótica8. Además, existe una miocardiopatía diabética, término acuñado en 1972 por Rubler y colaboradores9.
La miocardiopatía diabética compromete de modo primordial al miocardio y no se asocia necesariamente con patología vascular o valvular o hipertensión arterial y afecta a alrededor del 30% de los pacientes con diabetes tipo 110, 11. La patología de esta miocardiopatía incluye fibrosis intersticial, apoptosis de los miocardiocitos, utilización anormal de la energía, enfermedad microvascular y neuropatía cardíaca10. Se cree que la miocardiopatía diabética es inducida por anomalías metabólicas, como hiperlipidemia, hiperinsulinemia e hiperglucemia, y favorecida por alteraciones cardíacas. Estas anomalías pueden causar estrés oxidativo y deteriorar el tráfico intracelular de iones, provocando, en especial una disminución de la disponibilidad del calcio. La alteración de la bioquímica y la estructura cardíaca conducen a la aparición de síntomas clínicos. En una etapa inicial es posible detectar una disfunción diastólica asintomática y luego aparecen los síntomas de insuficiencia cardíaca. La disfunción sistólica suele observarse en una etapa tardía10, 11.

Complicaciones vasculares

Estas complicaciones de la diabetes devienen de micro y macroangiopatías. El 10% de los pacientes con diabetes corresponde al tipo 112; sin embargo, las complicaciones microvasculares tienen una prevalencia elevada en este grupo. Esta patología es la causa principal de ceguera, insuficiencia renal severa y amputaciones no traumáticas en los países desarrollados13. Alrededor del 50% de las amputaciones de los miembros inferiores están vinculadas a la diabetes y este riesgo es 8 veces mayor en la población diabética14. En alrededor del 72% de los pacientes diabéticos normotensos se observó una enfermedad evidente de los pequeños vasos, porcentaje que contrasta con sólo el 12% hallado en pacientes no diabéticos15. Estas complicaciones implican una morbilidad significativa, aunque no constituyen la causa principal de mortalidad en la población de diabéticos.
La diabetes mellitus es un factor de riesgo independiente de coronariopatía arteriosclerótica, accidente cerebrovascular, arteriopatía periférica e insuficiencia cardíaca. Estas complicaciones macrovasculares, en especial cardiovascular y cerebrovascular, son la causa principal de muerte en la población diabética13.
A la edad de 55 años, la tasa de mortalidad acumulativa por enfermedad de las arterias coronarias en pacientes diabéticos es del 30% al 40%16, mucho mayor que la tasa de mortalidad total de la población no diabética (4%)17. De hecho, en los pacientes con diabetes de tipo 1, el riesgo de muerte por enfermedad de las arterias coronarias se incrementa entre 4 y 9 veces en los hombres y entre 4 y 29 veces en las mujeres18. En un seguimiento de 5.148 diabéticos de tipo 1 por más de 10 años se observó que una vez instalada la insuficiencia renal crónica, la coronariopatía se desarrolla con mayor anticipación y frecuencia19.
En lo concerniente a la enfermedad cerebrovascular, el incremento en el riesgo de accidente cerebrovascular se ha vinculado a los cambios fisiopatológicos en los vasos cerebrales de los pacientes diabéticos20. En un seguimiento de 24 años, tanto la diabetes de tipo 1 como la de tipo 2 se asociaron con un riesgo significativamente mayor en el sexo femenino, aunque la asociación con la diabetes de tipo 1 fue más importante21. La incidencia total de accidentes cerebrovasculares fue 4 veces mayor en las mujeres con diabetes de tipo 1 y 2 veces mayor en las que presentaban diabetes de tipo 2 que en las mujeres no diabéticas. El riesgo relativo multivariado de accidente cerebrovascular isquémico se incrementó 6 veces en la diabetes de tipo 1 y 2 veces en la diabetes de tipo 2. La diabetes de tipo 1 también se asoció con el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico, no así la diabetes de tipo 221.

Nuevas estrategias para el tratamiento de la diabetes

Durante décadas, la dieta apropiada, la actividad física y algunos medicamentos, como la insulina, han sido los pilares del tratamiento de la diabetes. Sin embargo, en algunos pacientes ello no es suficiente para evitar o revertir las complicaciones cardiovasculares de esta enfermedad22-24. En este contexto, la terapia celular, que emplea células, biomateriales, y diferentes factores de crecimiento y proliferación para reparar órganos y tejidos, ha emergido como alternativa. No obstante, esta modalidad terapéutica aun tiene aspectos importantes que deben definirse: 1- demostrar si la terapia celular puede mejorar la función cardiovascular; 2- que variedad de células madre son más eficaces para mejorar los perfiles metabólico y cardiovascular; 3- la major vía y el número de células a inyectar; y 4- el momento apropiado para que la inyección de las células provea los mejores resultados.
Las células madre hematopoyéticas (CMH) son unas de las empleadas para la terapia celular en el modelo animal de daño pancreático inducido por estreptozotocina (STZ). Las CMH, que se encuentran en la medula ósea, son multipotentes25, 26, por lo cual dan origen a todos los tipos de células sanguíneas, incluyendo los linajes mieloide y linfoide. Estas células son las más usadas en los ensayos clínicos, como consecuencia de los resultados alentadores obtenidos en diferentes modelos animales en investigación básica. Además, otras ventajas de estas células son la facilidad para obtenerlas y la posibilidad de la inyección autóloga. En este contexto, Voltarelli y colaboradores (2009) demostraron que en la mayoría de los pacientes con diabetes de tipo1 de comienzo temprano, causada por un trastorno autoinmune, la inmunosupresión con dosis elevadas seguida por el transplante autólogo de células hematopoyéticas indujo la remisión completa (independencia de la insulina). El éxito de esta terapia depende de modo primordial de la integridad del resto del tejido pancreático y de la respuesta del sistema inmune.
Algunos grupos de investigadores intentan tratar la causa de la diabetes mediante la “reiniciación” del sistema inmunológico (Voltarelli et al 2009, Haller et al 2009); otros están explorando la posibilidad de crear células secretoras de insulina para restablecer el tejido pancreático con CMHs. Sin embargo, la transdiferenciación de las CMHs en células beta pancreáticas es rara (Choi et al 2003; Palma et al 2008). De hecho, Wu y colaboradores (2009) mostraron que el tratamiento con CMHs puede mejorar el sistema cardiovascular de ratas diabéticas, al disminuir las tasa de apoptosis e incrementar el contenido de óxido nítrico, pero no por transdiferenciación27. La transdiferenciación promovería una regeneración del tejido lesionado, pero estudios ulteriores indican que esta capacidad de las células madre es muy escasa o ausente en vivo, como lo describieron Murruy y colaboradores28. Estudios más recientes sugieren que la fusión de las células podría explicar cómo actúa esta terapia celular; sin embargo, esta hipótesis también fue descartada. A pesar de que las células madre tienen la capacidad para fusionarse con otras células, ello ocurre con escasa frecuencia, y al cabo de varios meses cesa, como lo comprobaron Nygren y colaboradores29.
En la actualidad, al menos en nuestro conocimiento, la hipótesis más aceptada acerca de los resultados favorables logrados con CMH plantea que ello es mediado por efectos parácrinos y angiogénicos30, 31. Numerosos estudios han mostrado que las células madres pueden mediar un efecto parácrino, con citoquinas y otros factores, induciendo antiapoptosis, angiogénesis32 y regeneración de algunos tejidos inflamados. De acuerdo con estos estudios, las zonas inflamatorias modifican su estructura extracelular, atrayendo a las CMHs, las cuales beneficiarían al tejido lesionado a través del efecto parácrino33.
Las células madre del mesénquima (CMMs) son también multipotentes, con la potencialidad de diferenciarse en una variedad de tipos celulares, como hueso, cartílago, células adiposas y musculares. También se hallan en la médula ósea y pueden desarrollarse en cultivo manteniendo su pluripotencialidad. Este linaje fue descripto inicialmente por Pittenger y colaboradores34 en 1999. Dado que estas células pueden emplearse como trasplante autólogo y tienen mayor capacidad para diferenciarse en muchos tipos celulares, son una herramienta importante para emplearlas en la terapia celular.
Trabajos recientes utilizaron CMM en el modelo de diabetes inducida por STZ. A pesar de la escasa o nula diferenciación en miocardiocitos, la mejoría en el sistema cardiovascular se observó a través de evaluaciones mecánicas. Se observó la fusión de las CMMs con miocardiocitos, así como angiogénesis, miogénesis, inhibición de la fibrosis y la apoptosis, tal vez por los efectos parácrinos de las CMM MSC35-39. Un análisis detallado más reciente de Abdel y colaboradores38 mostró que el transplante de las CMMs puede mejorar la función cardíaca en el modelo animal de diabetes. Los resultados atañen a la frecuencia cardíaca, la presión desarrollada por el ventrículo izquierdo, la dp/dt de este ventrículo (índice de contractilidad) y la presión arterial sistólica.
Estudios in vitro, como el publicado por Di Gioacchino y colaboradores40, indican la potencia de generación del linaje de células beta, lo cual conlleva una posibilidad importante de solucionar muchas complicaciones de la degeneración pancreática. Dong y colaboradores41 demostraron que después del transplante de CMMs, éstas pueden transdiferenciarse en células productoras de insulina en el páncreas de las ratas receptoras y por consiguiente, reducir la glucemia. Desafortunadamente, el porcentaje de células transdiferenciadas es muy escaso cuando se emplean las CMMs y su vía de aplicación.
Otro tipo celular propuesto para revertir o reparar la enfermedad diabética es el de las células madre embrionarias (CMEs). Evans y Kaufman describieron estas células en el ratón en 198142. Su descubrimiento en humanos por Thompson y colaboradores demoró 17 años43. Estas son células madre pluripotentes que pueden obtenerse de la masa celular interior del blastocisto, un estadio embrionario muy temprano, y que tienen la capacidad para diferenciarse en todos los derivados de las tres capas germinativas primarias: ectodermo, endodermo y mesodermo. Estas incluyen a los más de 220 tipos celulares del adulto, según la descripción de Odorico y colaboradores en 200144. Las objeciones éticas de la terapia con células madre y de la enfermedad del transplante versus la enfermedad del huésped asociada con el transplante de células madre alogénicas son factores limitantes para la investigación y los ensayos clínicos. A pesar de tales limitaciones, algunos grupos de investigadores trabajan con este linaje celular y han obtenido resultados interesantes. Como esas células pueden diferenciarse en miocardiocitos, la miocardiopatía diabética podría mejorar con la terapia con CME; sin embargo, otro problema trascendente es la formación de muchos teratomas después de la inyección de CME indiferenciadas. Para soslayar este problema, la diferenciación de las CMEs en miocardiocitos se realiza in vitro y se inyectan después de la purificación. Si bien ello mejora la miocardiopatía, la disminución en las conexinas podría conducir a un remodelado eléctrico y a la aparición de arritmias, como las comunicadas por Kolossov y colaboradores en 200645.
Las CMEs constituyen el linaje más importante a emplear para regenerar las células productoras de insulina en el páncreas. Un estudio muy reciente de Champeris y Jones46 mostró que las células beta pancreáticas pueden recrearse in vitro mediante la manipulación de las vías de señalamiento de la colonia de CMEs. Dado que la diabetes de tipo 1 se debe a la degeneración de las células beta, el transplante de CMEs diferenciadas podría aportar una solución para la enfermedad.

Conclusión

El interés primario de la terapia celular de la diabetes es la regeneración de las células productoras de insulina; sin embargo, los beneficios de esta modalidad terapéutica sobre el sistema cardiovascular no son concluyentes. En este contexto, se requieren más estudios para comprender cuales son los tipos celulares que pueden con certeza ayudar a mejorar las consecuencias negativas de la diabetes.

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