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La amiodarona intravenosa como adyuvante para la cardioversión eléctrica en pacientes con fibrilación auricular persistente refractaria en tratamiento con amiodarona oral

. Escrito en Número 1

Artículo Original * Ganador del Premio SADEC 2010

Pablo A. Fernández#*, Ricardo Bonato#, Jorge Galperin#, Rubén A. Sánchez#*, Hugo A. Garro#*, Rafael Acunzo#*, Manuel Lago#, Marcelo V. Elizari#, Pablo A. Chiale#*º

#Centro de Arritmias Cardíacas de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, División Cardiología, Hospital JM Ramos Mejía; * Clínica de Arritmias, Instituto Sacre Coeur y ºCátedra de Cardiología, Facultad de Ciencias Médicas, Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires" Este trabajo fue subvencionado en parte por la Fundación de Investigaciones Cardiológicas Einthoven, el Consejo de Investigación en Salud, Ministerio de Salud, Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires y la Pontificia Universidad Católica Argentina "Santa María de los Buenos Aires".

Resumen. La cardioversión eléctrica transtorácica (CVE) es el procedimiento más eficaz para restaurar el ritmo sinusal (RS) en pacientes con fibrilación auricular (FA) persistente. Para mejorar los resultados de la CVE se emplearon diversos agentes antiarrítmicos; sin embargo, la CVE puede ser ineficiente incluso en pacientes pretratados con amiodarona por vía oral.


Objetivos. El estudio se diseñó para determinar si la amiodarona intravenosa (IV) puede facilitar la CVE de la FA persistente en pacientes tratados con amiodarona oral, en quienes la arritmia había sido refractaria a los choques eléctricos.
Método. Se evaluaron 40 pacientes (promedio de edad: 62 ± 8,9 años, entre 33 y 79 años; 34 hombres y 6 mujeres) con FA de etiología no valvular de duración ? 3 meses (24,9 ± 41,6 meses), tratados con amiodarona oral (600 mg/día durante 4-6 semanas), y en quienes se había realizado CVE con dos choques de onda monofásica de 360 J, con campo desfibrilatorio ántero-posterior, sin lograr restablecer el RS después de una infusión IV de placebo. Inmediatamente después de la infusión IV de 300 mg de amiodarona en 10 minutos, se realizaron uno o dos intentos más de CVE. En los pacientes que persistieron con FA, luego de dos semanas se realizó CVE con uno o dos choques de onda bifásica de 360 J, seguidos, en caso de fracaso, de la infusión IV de amiodarona, con uno o dos nuevos intentos de CVE ulteriores.
Resultados. Después de la administración IV de amiodarona, la CVE con choques monofásicos fue exitosa en 25 p (62.5%). En 11 de los 15 p (73.3%) refractarios a los choques monofásicos incluso después de la administración de amiodarona IV, el RS se restauró con uno o dos choques bifásicos de 360 J. Dos de los 4 pacientes restantes, con FA resistente a la CVE con choques de CD bifásica, recuperaron el RS cuando la CVE se intentó después de la administración de amiodarona IV. Por lo tanto, la amiodarona IV incrementó de manera significativa la tasa de éxito de la CVE, con restitución del RS en 27 de los 40 pacientes (67.5%, p ‹0,001). El diámetro anteroposterior de la aurícula izquierda fue el único factor relacionado con la eficacia de la amiodarona IV (OR: 0,795; 0.638-0.942, en el análisis bayesiano). No se observaron recidivas inmediatas ni tempranas de la FA después de la recuperación RS. Las alteraciones transitorias del ritmo observadas después de la reversión de la FA con amiodarona IV fueron: bradicardia sinusal o pausas sinusales, ritmos ectópicos auriculares y extrasístoles auriculares. Un descenso significativo de la presión arterial (› 20 mmHg en la presión sistólica) se observó en 4 pacientes y un paciente desarrolló flebitis en la vía por la cual se administró el fármaco.
Conclusión. En nuestro grupo muy seleccionado de pacientes, la amiodarona IV actuó como un potente adyuvante para la CVE de la FA persistente refractaria, con escasos efectos secundarios y sin recidivas inmediatas de la arritmia.
Palabras clave. fibrilación auricular, drogas antiarrítmicas, cardioversión eléctrica, amiodarona intravenosa

Summary. Atrial fibrillation (AF) is the most frequent sustained cardiac arrhythmia in clinical practice. Its prevalence increases with aging and it is also an important cause of embolic phenomena. Non pharmacologic management of AF by radiofrequency (RF) ablation is an increasingly used therapeutic option for patients in whom the arrhythmia proved to be refractory to the conventional medical treatment.
Objectives. To evaluate whether an intravenous (IV) infusion of amiodarone may facilitate the ECV of persistent AF in p treated with oral amiodarone in whom the arrhythmia was refractory to electrical shocks.
Method. In 40 p ( 62±8.9 yr old, range:33 to 79 yr old; 34 men, 6 women) with non valvular AF lasting ?3 months ( 24.9±41.66 months) and receiving oral amiodarone treatment (600 mg/day during 4-6 weeks) two anteroposterior monophasic DC transtoracic shocks at 360 J failed to restore SR after a placebo IV infusion. Then, they received an IV infusion of 300 mg of amiodarone after which 1 or 2 more attempts of ECV were made. In those p who remained in AF, a further attempt of ECV with 1 or 2 biphasic DC shocks at 360 J were made 15 days thereafter, followed by an IV amiodarone infusion, if applicable, and ECV was repeated.
Results. After IV amiodarone infusion, DC cardioversion with monophasic shocks was successful in 25 patients (62.5 %). In 11 out of 15 patients (73.3%) refractory to monophasic DC shocks even after IV amiodarone administration, SR was restored with biphasic DC shocks at 360 J. Two out of 4 patients in whom AF was refractory even to biphasic DC cardioversion regained SR after IV amiodarone infusion. Thus, IV amiodarone significantly increased DC cardioversion rate leading to restoration of SR in 27 out of the 40 patients (67.5 %; p< 0.005). The anteroposterior diameter of the left atrium was the only factor related to the efficacy of IV amiodarone (OR: 0.795; 0.638-0.942, in the bayesian analysis). No relapses of AF were observed after ECV of the arrhythmia. Transient rhythm disturbances after successful ECV following IV amiodarone included: sinus bradycardia (< 40 beats per minute) or pauses (18.5%), ectopic atrial rhythms (18.5%), atrial premature beats (33.3%). Significant arterial hypotension was observed in 4 p (10%) and flebitis in 1 p (2.5%).
Conclusions. In our highly selected group of patients, IV amiodarone acted as a powerful adjuvant of ECV, with few and minor side effects and no early relapses of AF.

Introducción


La fibrilación auricular (FA) es la arritmia sostenida más frecuente en la práctica clínica, cuya prevalencia aumenta con la edad 1-4. Se asocia a menudo con una variedad de cardiopatías y puede provocar deterioro hemodinámico y tromboembolias, que elevan las tasas de morbilidad y mortalidad y tienen un fuerte impacto económico negativo5-10. El control del ritmo y de la frecuencia ventricular se propusieron como estrategias terapéuticas de eficacia similar; en varios estudios, empero, se demostró que la restauración y el mantenimiento a largo plazo del ritmo sinusal mejora el pronóstico11, la función sistólica del ventrículo izquierdo12, la calidad de vida13-14 y el rendimiento durante el ejercicio15. La cardioversión eléctrica externa (CVE) es la piedra angular de la terapia para restablecer el ritmo sinusal y se ha demostrado que varios agentes antiarrítmicos mejoran la tasa de éxito de la reversión eléctrica16-18. Sin embargo, la CVE es ineficaz hasta en el 30% de los pacientes, incluso en quienes reciben tratamiento farmacológico oral para incrementar la eficacia de los choques eléctricos y evitar recidivas inmediatas o tempranas de la arritmia.
El objetivo primordial de este estudio fue explorar la posibilidad de que la amiodarona intravenosa (IV) mejore los resultados de la CVE de la FA persistente en pacientes pretratados con amiodarona oral.

Métodos


Se incorporaron 40 pacientes con FA documentada por ECG, con una duración no menor de 3 meses (demostrada en por menos tres ECG en reposo obtenidos durante ese período y en un ECG Holter de 24 horas antes del enrolamiento), en tratamiento anticoagulante oral efectivo (RIN entre 2.0 y 3.0) durante un lapso no inferior a 4 semanas. La evaluación inicial incluyó un examen clínico y cardiovascular completo, radiografía de tórax, ECG de 12 derivaciones, análisis de laboratorio habituales con determinación de los niveles plasmáticos de las hormonas tiroideas y de la subunidad ? (en las mujeres en edad fértil), ecocardiograma bidimensional con Doppler y ECG Holter de 24 horas. La respuesta ventricular fue controlada, en caso necesario, mediante la administración de bloqueadores de los receptores ?-adrenérgicos, diltiazem o digoxina, empleados de manera aislada o en combinación, con el objeto de lograr una frecuencia ventricular en reposo de 60 a 80 latidos por minuto. Estos agentes se interrumpieron o su dosis se ajustó convenientemente cuando la frecuencia ventricular se redujo a menos de 50 latidos por minuto en los ECG en reposo obtenidos a intervalos semanales después de iniciar la administración de amiodarona oral en dosis de 600 mg diarios durante 4 a 6 semanas.
Los criterios de exclusión fueron: infarto agudo de miocardio durante los 3 meses previos; bloqueo AV de segundo o tercer grado en ECGs obtenidos antes de la aparición de la FA; frecuencia ventricular espontánea en reposo 60 mm, embarazo y lactancia materna y denegación del consentimiento.
Los pacientes recibieron amiodarona por vía oral en dosis de 600 mg/día durante 4 a 6 semanas. Cuando durante ese período no ocurrió la reversión espontánea de la arritmia, los pacientes ingresaron al protocolo de estudio, cuya secuencia se muestra en la Figura 1.
En la primera sesión se intentó la CVE con uno o dos choques de onda monofásica de 360 J, con campo desfibrilatorio ántero-posterior, emitidos después de una infusión IV de placebo durante 10 minutos. Se consideró a la CVE como fallida ante la persistencia de la arritmia o la presencia de ritmo sinusal (o auricular ectópico) por menos de un minuto después del segundo choque eléctrico. Después de verificar el fracaso de la CVE se administraron 300 mg de amiodarona IV en 10 minutos y la CVE se repitió de inmediato, con uno o dos choques eléctricos monofásicos de 360 J. Los pacientes que recuperaron el ritmo sinusal fueron monitorizados de manera continua durante un período no inferior a 30 minutos después de la CVE exitosa, para detectar recidivas inmediatas o tempranas de la FA, así como otras arritmias, y se registraron ECG de 12 derivaciones durante todos los eventos arrítmicos observados. En los pacientes con FA refractaria al procedimiento mencionado, se realizó un nuevo intento de CVE dos semanas después (manteniendo el tratamiento con amiodarona oral en dosis de 600 mg diarios) con uno o dos choques bifásicos ántero-posteriores de 360 J después de la infusión IV de placebo (en 10 minutos), seguidos, en caso de fracaso, de la administración intravenosa de 300 mg de amiodarona y de uno o dos nuevos intentos de CVE con choques bifásicos de 360 J.
Todos los pacientes prestaron su consentimiento por escrito, y el protocolo de estudio recibió la aprobación de los Comités de Bioética y de Docencia e Investigación del Hospital General de Agudos J.M. Ramos Mejía y del Instituto Sacre Coeur.
Se incorporaron al estudio 40 pacientes con FA persistente refractaria a la CVE con choques de onda monofásica después de 4 a 6 semanas de tratamiento con amiodarona oral. Las características clínicas principales de esta población se resumen en la Tabla 1.

Análisis estadístico


La prueba exacta de Fisher se utilizó para evaluar la eficacia de la amiodarona IV como adyuvante para la CVE de la FA; un valor de p

Resultados


La figura 2 resume los resultados. Después de la infusión IV de amiodarona, la CVE con choques monofásicos logró revertir la FA en 25 pacientes (62.5%), 13 de los cuales respondieron al primer intento, mientras que los 12 pacientes restantes requirieron otro choque eléctrico. Dos semanas después, la CVE con choques bifásicos de alta energía restauró el ritmo sinusal en 11 de los 15 pacientes (73.3%) refractarios a los choques monofásicos incluso después de la administración de amiodarona IV (7 pacientes con el primer choque eléctrico y 4 pacientes con el segundo). Dos de los 4 pacientes con FA refractaria a los choques eléctricos bifásicos recuperaron el ritmo sinusal cuando la CVE se reintentó después de la infusión IV de amiodarona (un paciente con el primer choque eléctrico y el otro con la segunda descarga). En sólo 2 pacientes la FA persistió al finalizar el protocolo. La amiodarona IV acrecentó de manera indudable la tasa de reversión de la FA por CVE, con restablecimiento del ritmo sinusal en 27 de los 40 pacientes (67.5%, p El diámetro ántero-posterior de la aurícula izquierda fue el único factor predictivo de la eficacia de la amiodarona IV para la restauración del ritmo sinusal por choque eléctrico (modo OR: 0,795; 0,638-0,942) (Tabla 2). De hecho, la CVE fue exitosa después de la administración de amiodarona IV en 19/22 pacientes (86,36%) con aurículas izquierdas poco dilatadas (diámetro ántero-posterior entre 40 y 45 mm), mientras que lo mismo ocurrió en sólo 4/9 pacientes (44,44%) en quienes ese diámetro midió entre 46 y 50 mm y en un porcentaje idéntico de los pacientes con aurículas izquierdas de mayor diámetro (51 a 60 mm). Ni la duración de la arritmia (la CVE fue exitosa después de la administración de amiodarona IV en el 72% de 25 pacientes con FA de duración ? 1 año y en el 64,3% de 14 pacientes en quienes la arritmia se había mantenido durante más de un año, y fue ineficaz en el único paciente con FA de duración indeterminada), ni el diámetro diastólico del ventrículo izquierdo o la fracción de acortamiento tuvieron influencia evidente sobre los resultados de la CVE después de la administración de amiodarona IV.
Los 38 pacientes que recuperaron el ritmo sinusal fueron evaluados al día siguiente y una semana después de la CVE exitosa. Veintiséis de ellos (68,4%) mantenían el ritmo sinusal, mientras que la FA se había reinstalado en los 12 restantes (31.6%). La recidiva de la FA se produjo dentro de las primeras 24 hs en 5 de estos pacientes y entre el segundo y el séptimo día en los otros 7 casos.

Discusión


La amiodarona por vía oral es uno de los antiarrítmicos más eficaces para lograr la reversión espontánea de la FA persistente y el mantenimiento del ritmo sinusal a largo plazo16-19. Por otra parte, también se ha demostrado que el tratamiento previo con amiodarona oral mejora la tasa de cardioversiones eléctricas exitosas de la FA persistente. De hecho, en el estudio GEFACA, la tasa de reversión eléctrica fue mucho mayor en los pacientes que recibieron amiodarona (67,8% de 28 pacientes) que en el grupo asignado al placebo (38,46% de 39 pacientes)16. En un estudio de Cappucci y colaboradores20, el pretratamiento con dosis bajas de amiodarona oral no sólo se acompañó con un porcentaje elevado de reversión espontánea de la FA persistente (de duración superior a dos semanas), sino también con mayor eficacia de la CVE (88 %), en comparación con diltiazem oral (65%) o la infusión IV de glucosa-insulina-potasio (56%). Además, Van Noord y col.21 demostraron que el pretratamiento con amiodarona oral no sólo merma las recurrencias precoces de la FA después de la CVE, si no que también reduce el umbral de desfibrilación auricular.
En dos estudios aleatorizados, ARREST y ALIVE, la amiodarona IV facilitó la CVE de la fibrilación ventricular. Una dosis única de 300 mg de amiodarona IV permitió restablecer el ritmo sinusal por choques eléctricos en un porcentaje de pacientes con fibrilación ventricular extrahospitalaria refractaria notoriamente superior al de los pacientes que recibieron placebo IV o lidocaína IV22,23. Por otra parte, en un estudio realizado por Kanoupakis y colaboradores24, la amiodarona IV revirtió las recidivas de FA en 20/23 pacientes (86.9 %) bajo tratamiento con amiodarona a largo plazo. Asimismo, la infusión intravenosa continua de amiodarona durante 53 horas produjo la reversión de la FA persistente en 4 de 6 caballos tratados de este modo25.
A pesar de la información reseñada, la utilidad de la amiodarona IV como herramienta complementaria para lograr la reversión eléctrica de FA persistente refractaria a la CVE, incluso bajo tratamiento con amiodarona oral u otros agentes antiarrítmicos, no había sido evaluada hasta el presente. En nuestro grupo muy seleccionado de pacientes, en quienes la FA era inusualmente resistente a los choques eléctricos, la amiodarona IV actuó como adyuvante, facilitando la reversión eléctrica de la arritmia en el 67,5% de los casos. Además, la tasa de éxito de la CVE después de la administración de amiodarona IV se aproximó al 73,3% obtenido con choques bifásicos de alta energía en los 15 pacientes con FA refractaria a los choques eléctricos con onda monofásica, aun después de la infusión de amiodarona IV. Estos resultados se lograron con escasos efectos secundarios y sin recidivas inmediatas o precoces de la FA o taquiarritmias significativas. Más aun, en nuestra experiencia, la amiodarona IV es también eficaz para restituir el ritmo sinusal mediante CVE en pacientes que reciben tratamiento con d, l-sotalol por vía oral.
Si bien el número de pacientes incluidos en nuestro estudio es escaso, el efecto favorable de la amiodarona IV para la desfibrilación auricular se observó con mayor claridad en quienes presentaban aurículas izquierdas poco dilatadas; no obstante, la CVE también se vio facilitada en el 44,44% de los pacientes con mayor dilatación de la aurícula izquierda. Esta diferencia podría deberse a un remodelado electrofisiológico y/o anatómico auricular más intenso o a un sustrato patológico auricular más importante en los pacientes con aurículas izquierdas de mayor tamaño.
¿Por qué la amiodarona intravenosa disminuye el umbral de desfibrilación auricular?
El efecto de la amiodarona sobre los umbrales de desfibrilación cardíaca es controvertido. Se ha publicado que en pacientes con cardiodefibriladores implantables, el tratamiento a largo plazo con amiodarona aumenta el umbral de desfibrilación ventricular26,27, aunque en otros estudios ese parámetro no se modificó de manera significativa28,29. Por otra parte, información más reciente proveniente del estudio OPTIC indica que este fármaco no afecta de modo relevante el umbral de desfibrilación ventricular30. Por último, en un estudio experimental en el corazón canino, Fain y colaboradores determinaron que la amiodarona IV redujo la energía requerida para la desfibrilación ventricular, en tanto la administración oral crónica del fármaco careció de efectos significativos31.
Las razones del efecto favorable de la amiodarona IV para la desfibrilación eléctrica auricular se desconocen. Sin embargo, Kanoupakis y colaboradores24 demostraron que en pacientes que reciben tratamiento crónico con amiodarona, la administración intravenosa de este fármaco causa un incremento adicional del período refractario auricular, con lo cual realza una de las acciones electrofisiológicas importantes para el efecto antifibrilatorio de la amiodarona.
La administración IV de amiodarona también podría propiciar el remodelado inverso de la aurícula fibrilada y con ello, la desfibrilación eléctrica auricular. De hecho, en un estudio de Shinagawa y colaboradores32, la amiodarona, administrada después de la inducción del remodelado auricular por sobreestimulación en perros, produjo la inversión de ese proceso luego de varios días, a pesar de continuar con la estimulación auricular rápida condicionante del remodelado.

Limitaciones y conclusiones


Una limitación de nuestro estudio es el número por cierto escaso de pacientes que pudimos reunir. Ello se debió a la tasa elevada de reversión de la FA que se obtuvo en 352 pacientes consecutivos tratados en nuestras instituciones, sea de manera espontánea durante las primeras 4 a 6 semanas de la administración de 600 mg diarios de amiodarona oral o por CVE al final de ese período. Esto, a su vez, conspira contra una evaluación más precisa de los factores clínicos que favorecen la acción adyuvante de la amiodarona IV sobre la CVE, además del diámetro ántero-posterior de la aurícula izquierda, el único factor identificado en este estudio. Es muy probable que la población incluida en nuestra investigación sea representativa de los casos de FA persistente más refractarios a la CVE y, por lo tanto, los resultados descriptos deban considerarse como una observación preliminar que merece ser confirmada en poblaciones más numerosas. Por otra parte, nuestros resultados no pueden extrapolarse de modo directo a casos más sensibles a la CVE, en los que la amiodarona IV podría mejorar la tasa de desfibrilación con descargas de menor energía, posibilidad que merece explorarse en investigaciones futuras. Si bien el período de seguimiento fue muy breve, pudo advertirse una incidencia relativamente elevada de recidivas de la FA, un hecho que denota las condiciones exigentes en las que se probó la amiodarona IV.

Imágenes

Figura 1 Fernandez Figura 1 Fernandez

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